Les vestiges archéologiques, remontant à l'époque romaine, trouvés sur son territoire, nous suggèrent qu' Amatrice
est connue depuis l'époque protohistorique. Située le long de la Voie Salaria, elle est peuplée depuis l'époque
préromaine. De nombreux villages de l'actuelle commune sont cités dans le « Regesto de Farfa » entre le milieu du
VIIIe et le début du XIIe siècle. Parmi eux, le territoire de Matrice est mentionné, en 1012 et 1037, dans le document
dans lequel l'empereur Conrad II réaffirme ses possessions à l'évêque d'Ascoli. Ce n'est que vers 1265, à l'époque
du roi Manfred de Souabe, qu'Amatrice est incorporée dans le royaume de Naples. A plusieurs reprises, la ville
d'Amatrice s'est rebellée contre la domination angevine à laquelle elle ne voulait pas se soumettre. En 1271 et
1274, Charles d'Anjou envoie des armées pour vaincre la résistance des populations locales et réduire la ville à
l'obéissance. Pendant la même période, l'influence de la ville s'étend largement sur un territoire allant de
Campotosto aux frontières de Cittareale, en passant par de nombreux châteaux et villages du côté de Teramo. Aux
XIVe et XVe siècles, Amatrice, traditionnellement alliée de la ville d'Ascoli, est en lutte permanente avec les villes et
châteaux environnants pour des questions de frontières et de prestige.
Les habitants d'Amatrice participent, aux côtés des milices commandées par Braccio Fortebraccio da Montone, au
long siège de L'Aquila, et à la bataille finale de juin 1424, qui marque la défaite de Braccio. Lors des nombreux
conflits entre Angevins et Aragonais, pour la possession du royaume de Naples, Amatrice soutient aussi bien les
Aragonais que le roi Ferdinand d'Aragon. Une fois réprimée la révolte des barons de 1485, ce dernier récompense
la ville en lui accordant le privilège de frapper des pièces avec la devise : « Fidelis Amatrix ». Cependant, moins de
quarante ans plus tard, précisément en février 1529, après une résistance héroïque, Amatrice est reconquise par
Filiberto di Chalon, général de Charles Quint. Entre 1582 et 1692, Amatrice passe sous la domination d'une branche
de la famille Orsini, puis sous celle des Médicis de Florence, qui la conservent jusqu'en 1737. Le 7 octobre 1639,
les princes Orsini doivent abandonner la ville, suite à un violent tremblement de terre qui coûte la vie à des
centaines de personnes. Au cours des semaines suivantes d'autres secousses contraignent les habitants à fuir vers
la campagne et à vivre dans des habitations provisoires ou dans l'église de San Domenico.
C'est au même moment, profitant de la confusion générale, que les habitants de Leonessa volent la dépouille
mortelle de San Giuseppe da Leonessa qui, à l'époque, était conservée à Amatriçe (où le saint était mort le 27
années plus tôt) et la ramenent dans leur ville. A cause du séisme, de nombreux bâtiments sont détruits ou
gravement endommagés, parmi lesquels le Palais des Princes Orsini, absent au moment du tremblement de terre,
le Palais du Régiment et l'église du Crucifix. Beaucoup d'habitants d'Amatrice sont contraints d'émigrer vers Rome
et Ascoli Piceno suite aux secousses répétées dont les effets furent décrits en détail dans un rapport publié par
Carlo Tiberi en 1639. En 1759, le fief devient une partie du domaine du Roi de Naples.
À la fin du XVIIIe siècle et pendant presque tout le siècle suivant, Amatrice est touchée par le phénomène du
banditisme politique et social, tandis que les « patriotes » d'Amatrice jouent un rôle crucial pendant la période du
Risorgimento de l'Italie. On peut citer les noms de Pier Silvestro Leopardi, Don Giuseppe Minozzi et Don Nicola
Rosei. Après l'unification de l'Italie, Amatrice est incorporée dans la région des Abruzzes, plus précisément dans la
province de L'Aquila, mais ce n'est qu'en 1927, après l'institution de la province de Rieti, qu'elle devient une partie
du Latium.