Den archäologischen Überresten zufolge, die auf die römische Zeit zurückgehen und auf seinem Territorium gefunden wurden, ist Amatrice seit der Frühgeschichte bekannt. Es liegt an der Via Salaria und war seit vorrömischer Zeit besiedelt. Viele Dörfer der heutigen Gemeinde wurden zwischen Mitte des 8. und Anfang des 12. Jahrhunderts im „Regesto von Farfa“ erwähnt. Unter ihnen wurde das Gebiet von Matrice 1012 und 1037 in dem Diplom erwähnt, mit dem Kaiser Konrad II. dem Bischof von Ascoli seine Besitztümer bestätigte. Erst um 1265, zur Zeit des Königs Manfred von Schwaben, wurde Amatrice Teil des Königreichs Neapel. Die Stadt Amatrice rebellierte mehrmals gegen die Anjou-Herrschaft, der sie sich nicht unterwerfen wollte. In den Jahren 1271 und 1274 sandte Karl von Anjou Armeen aus, um den Widerstand der örtlichen Bevölkerung zu besiegen und die Stadt zum Gehorsam zu zwingen. Im gleichen Zeitraum erstreckte sich der Einfluss der Stadt weit über ein Gebiet, das von Campotosto bis zu den Grenzen von Cittareale reichte und viele Burgen und Dörfer auf der Teramo-Seite umfasste. Im 14. und 15. Jahrhundert befand sich Amatrice, traditionell mit der Stadt Ascoli verbündet, in ständigem Streit mit den umliegenden Städten und Burgen um Grenz- und Prestigefragen. Die Konflikte mit Norcia, Arquata und L'Aquila sind bis heute berühmt. Die Einwohner von Amatrice beteiligten sich zusammen mit den von Braccio Fortebraccio da Montone kommandierten Milizen an der langen Belagerung von L'Aquila und starben in der letzten Schlacht im Juni 1424, die die Niederlage von Braccio bedeutete, auf dem Feld. Während der zahlreichen Konflikte zwischen den Anjou und den Aragoniern um den Besitz des Königreichs Neapel unterstützte Amatrice die Aragonier so sehr, dass König Ferdinand von Aragon, nachdem der Aufstand der Barone im Jahr 1485 niedergeschlagen worden war, der Stadt als Belohnung das Privileg gewährte Prägung von Münzen mit dem Motto: „Fidelis Amatrix“. Doch weniger als vierzig Jahre später, genau im Februar 1529, wurde Amatrice nach heldenhaftem Widerstand von Filiberto di Chalon, dem General Karls V., zurückerobert und geplündert. Zwischen 1582 und 1692 geriet Amatrice unter die Herrschaft eines Zweigs der Familie Orsini und später an die Medici von Florenz, die es bis 1737 behielten. Am 7. Oktober 1639 mussten die Fürsten Orsini die Stadt verlassen, die durch eine gewaltsame Zerstörung zerstört wurde Erdbeben, dessen Erschütterung Hunderte von Menschenleben forderte. In der darauffolgenden Woche kam es erneut zu einem starken Schock, so dass viele Einwohner aufs Land flohen, wo Zelte aufgebaut wurden, während andere in der Kirche San Domenico Zuflucht suchten. In der Nacht des 18. Oktober nutzten die Einwohner von Leonessa die Verwirrung aus, um die sterblichen Überreste von San Giuseppe da Leonessa zu stehlen und in seine Heimatstadt zurückzubringen, die zu dieser Zeit in Amatrice aufbewahrt wurden (wo der Heilige im Jahr 27 gestorben war). Viele Gebäude wurden zerstört oder schwer beschädigt, darunter der Palast der Orsini-Fürsten, der sich zum Zeitpunkt des Erdbebens außerhalb der Stadt befand, der Regimentspalast und die Kruzifixkirche.
Aufgrund der Auswirkungen des Erdbebens, dessen Auswirkungen in einem von Carlo Tiberi 1639 veröffentlichten Bericht ausführlich beschrieben wurden, musste die Bevölkerung nach Rom und Ascoli Piceno auswandern. 1759 wurde das Lehen Teil des persönlichen Besitzes der König von Neapel. Am Ende des 18. Jahrhunderts und fast während des gesamten folgenden Jahrhunderts war Amatrice vom Phänomen des politischen und sozialen Banditentums betroffen, während die „Patrioten“ von Amatrice wie Piersilvestro Leopardi eine entscheidende Rolle in der italienischen Renaissance spielten , Don Giuseppe Minozzi und Don Nicola Rosei. Nach der Vereinigung Italiens wurde Amatrice der Region Abruzzen in der Provinz L'Aquila eingegliedert, aber erst 1927, nach der Gründung der Provinz Rieti, Teil von Latium.